今年 9 月 22 日，輝凌制藥（Ferring Pharmaceuticals）宣布旗下藥物 RBX2660 的療效和安全性已經獲得美國 FDA 咨詢委員會的高票贊同，距離獲批上市越來越近。

微生物制藥領域即將進入商業化階段。

從 2007 年美國啟動人類微生物組計劃開始，微生態醫藥以及微生物相關技術的發展就進入了加速階段。在政策的推動下，Evelo、Finch、Seres、Rebiotix 等一大批微生物制藥明星企業涌現出來。據不完全統計，全球微生態制藥公司已經超過了 50 家，其中有 30 余家已經累計吸金超過 30 億美元，輝瑞、羅氏、強生等跨國制藥巨頭也紛紛布局微生態制藥賽道。

國內的微生態制藥行業處于快速起步的階段，在去年 12 月剛完成 1 億美元 B 輪系列融資的未知君就是其中的代表公司，其藥物研發思路是 AI + BT（生物科技）模式。未知君專注于腸道微生物治療 AI 制藥研發，研發的糞菌移植藥物 XBI-302 已經獲得 FDA 臨床試驗的 IND 批準，目前已有四條藥物管線進入臨床研發階段。

微生物治療相比傳統治療優勢在哪里？AI 是如何助力微生態藥物研發的？以及，在微生態藥物研發賽道，國內企業的優勢又在哪里？

9 月 30 日，在極客公園的 Rebuild 2022，極客公園創始人 & 總裁 張鵬和未知君聯合創始人 & CEO 譚驗一起，聊了聊國內微生態制藥的現狀及商業發展前景。

譚驗做客極客公園的「Rebuild」欄目 | 來源：直播截圖

01

微生物治療相比傳統

治療更安全、更長效

張鵬：腸道微生物和人的身體健康以及疾病之間，有哪些關聯？

譚驗：300 多年前，列文虎克發明顯微鏡，第一次在顯微鏡下發現微生物。后來人類發現了抗生素，第一次發現可以殺死病原的微生物，這是人類歷史上非常大的一次進步?？股爻霈F后，人類壽命有了非常大的延長。幾十年前，一些腫瘤病人在感染病原菌之后，腫瘤會縮小，那時不知道原理，后來才發現是因為感染了微生物、病原菌，免疫系統激活之后，會殺死腫瘤細胞。這一發現也為我們帶來了如今的免疫治療。

2007 年，歐洲、美國的科學家因為測序技術的成熟，發起了人類微生物組計劃，對標上世紀 90 年代啟動的人類基因組計劃。大家發現，只通過基因，無法完全了解健康和疾病的關系，腸道菌群也與人類健康密切相關。

到今天，從醫學和科學兩個領域來講，科學界把腸道微生物的基因稱作人體的第二基因組，和人體自身的基因組在共同決定我們的健康和疾病，甚至是一些情緒和腦部思考。醫學界現在把腸道菌群稱為一個被遺忘的器官，之前認為腸道里大量微生物與人類是簡單的寄生關系，但隨著過去十幾年的研究，我們發現它們并不是可有可無，而是非常重要的、跟人體共生的有機部分，重要性和其它器官相當。

目前有充足的數據證明，已經有大概 50 多種疾病和腸道微生物相關。一些微生物治療藥物已經進到臨床階段，疾病方向大大超出開始研究時的設想。比如，我們最早認為可能只有腸道的一些代謝疾病和微生物相關。隨著研究發現，腸道菌群是非常重要的免疫調節性器官，很多自身免疫性疾病都和腸道菌群有很大的關聯。最近也有大量證據證明，一些神經系統疾病，比如自閉癥、抑郁等等，跟腸道微生物有關。

張鵬：微生物療法變成一種藥物能夠治療，背后有哪些技術上的變化？或者有什么促進了它的演進？

譚驗：近年來有非常多技術的進步，其中很重要的一個是測序技術，在微生物研究中是叫宏基因組測序。人類基因組計劃測的是單一物種——人的基因。而腸道微生物是混合體，宏基因組測序就是在得到混合樣本之后，打成短的片段序列，再進行組合測試。微生物研究的發展，首先得益于宏基因組測序的成熟和成本的下降，可以把宏基因組的簡單片段恢復成物種甚至菌種水平的原始豐度信息，算法的成熟使得我們可以進行大量的研究。

過去，在測序技術出來之前，研究微生物必須先分離、培養，再去嘗試各種功能。但是大量的腸道微生物，在培養出來之后，無法獲得它們在腸道內的豐度等一系列重要信息，所以當時研究腸道微生物，不管是整體的組成也好，還是跟疾病的相關性也好，都非常困難。

隨著測序技術的出現，可以不用培養微生物，而是先分析在腸道里得到的樣本，有什么樣的豐度和組成，對應什么樣的人的表型或疾病，就像自閉癥。這是最重要的一個驅動因子。人類微生物組計劃就是盡可能多地檢測人的糞便樣本，恢復腸道菌群結構；以及要知道相應的人的表型，是健康的還是疾病的，有什么樣的疾病，這是最重要的。

在知道這些相關信息之后，我們就可以進行機制研究，嘗試去制藥。這時，合成生物學、培養組學、無菌動物模型等學科、技術的進步，都極大推動了領域向前發展，但最核心、最早的驅動因子，還是測序技術的提升。

張鵬：用微生物做治療，生產藥物，這件事真正的挑戰是什么？

譚驗：對于醫藥產業，無外乎兩件事，第一是監管，第二是產業鏈。當然還有市場，不過市場是在最終研究成功之后。

第一是監管，微生態是一個新的藥物領域，它本身的復雜度遠高于過去的比如小分子、大分子藥物，二者都是非生命體藥物。微生態藥物在美國叫做 Live Biotherapeutics，活的生物藥物。當一個活的生物被用作藥物的時候，監管機構怎樣去監管，比如檢測哪些指標能證明它的安全性和有效性，這是有挑戰的。監管怎么理解活體藥物本身，制定相應規則，是很大的一個挑戰。2016 年，美國正式出臺了活體生物藥申報規范，韓國今年也出臺了，我們國家也將陸續出臺。

其次是產業鏈，藥物工業是非常多專業交叉的行業。據統計，創新藥需要 70 多種專業的人，大家相互合作，曾經中國沒有一個城市能夠聚集這么多專業人才。微生物制藥，所需要的專業甚至更多、更新；一家公司很難一下湊齊這么多專業的人，勢必要尋求外部合作。合作過程中有許多問題，比如：相應的產業鏈有沒有成熟？有沒有更專業的動物模型公司可以做動物實驗？我們之前做就沒有，后來未知君又孵化了一家叫凈拓生物的公司，專門做無菌的動物模型，專注在微生態領域。此外，還有臨床前的一些篩選工作，要設計各種各樣的篩選實驗，都需要一步步摸索，這就需要產業鏈的成熟。

張鵬：微生物治療的機制是怎么樣的？是補充或者消滅一部分微生物？還是用哪些機制生成微生物？

譚驗：微生物藥物本身，有句戲謔的話叫做「機制不明，腸道菌群」，腸道菌群到底是什么樣的機制，如何調節人的健康和疾病，以及怎樣解析和理解這個機制，是現在科研界要去闡明的道理。

腸道菌群首先通過跟人的互作來產生作用。它怎么發揮這些作用？不外乎是腸道微生物產生的一些分子，稱其為排泄物也好，在科學界叫后生元或者叫次級代謝產物也好，跟人體產生作用、細胞產生作用。這個機制我們是不陌生的，就像抗生素，一些微生物產生的物質能抑制另一些微生物的生長，這也是抗生素的來源之一。

第二是菌體本身，比如菌表面的一些蛋白、多肽，跟人的細胞相互作用，包括菌本身穿過腸道屏障進到人體免疫系統，與免疫細胞互作，通過一系列的機制來調節、影響代謝系統和免疫系統，甚至是神經系統。

在這種機制下進行疾病的治療，一個是加法，一個是減法。加法是如果缺少發揮某些作用的菌，就加進去；減法則是某種菌太多，或者是一些病原菌影響了人體功能，就減掉。目前在腸道菌群制藥里，「加」和「減」兩部分都有人做，更多還在研究「加」的部分，因為「減」可能需要更加極端的手段，比如用抗生素把所有菌殺死，這可能也會引起其它一些問題。

張鵬：微生物治療相對于傳統治療，優勢在哪里？

譚驗：從科學上說，腸道微生物作為調節性器官，作用的疾病方向是代謝性疾病、免疫相關疾病和神經系統疾病等。在機制研究上，一個共識是腸道微生物是通過多靶點、多機制的方式進行疾病治療。過去的小分子藥物都是單一靶點治療，而腸道微生物是活體，而且能產生不同的產物跟人互作，機制更加多樣。人是復雜的系統，很難每個疾病都是一把鑰匙一把鎖。對于一些復雜、慢性的疾病，在代謝、免疫和神經系統里，腸道微生物藥物是未來非常重要的切入點。

腸道微生物的另外一個好處是安全性高，這些微生物都是跟人類上百萬年共同演化的，不是人為造出來的，不需要擔心長期使用的安全性影響。

還有就是長效性，腸道微生物是活的藥物工廠，一旦定植成功，可以持續不斷地像小的藥物工廠一樣，在人體內產生藥物，發揮機制。我們認為，未來對于復雜性、慢性的一些綜合癥，腸道微生物會有非常大的作為。

02

選擇腸道微生物賽道是

因為它對人體的影響最大

張鵬：你最終選擇腸道微生物方向，背后有什么特別的原因嗎？

譚驗：從商業角度來講，一定是找一個更大的領域切入。

過去十幾年，我們發現除了腸道有微生物，口腔、皮膚、陰道里也都有，最近發現很多器官里也有微生物。但是復雜程度最高、擁有微生物數量最多的是腸道，腸道微生物影響的疾病領域也遠多于口腔以及其他部位，腸道微生物未來對人體的影響可能最大。這是我們從腸道微生物切入的一個原因。

現在也能看到，像口腔、陰道微生物都有很好的應用場景，我們在腸道微生物里積累的一系列方法論、技術平臺，產品開發思路，后期微生物的制劑工藝等等，未來都可以復用到其它領域。我們的邏輯是，先找最大、最有挑戰性，也是對人影響最大的方面切入進去。

張鵬：腸道微生物研究目前的進展和所處的狀態？

譚驗：9 月 22 日美國食品藥物管理局（FDA）的藥品審批會議上，輝凌制藥的 RBX2660 獲得了咨詢委員會的高票贊成。這款藥物是 FMT 腸菌移植藥物，用于治療艱難梭菌感染。

這次贊成投票是新興的微生物藥物領域里，非常具有里程碑意義的事件，這意味著腸道微生物藥物很可能最快在今年、最遲明年一季度，就能拿到美國生物制劑的上市批準，意味著整個領域將進入到商業化階段。這是在全球范圍。我們中國的進展會稍微慢一點，還在一期或二期的過程中。

張鵬：監管機構主要考慮或比較擔憂的是哪些問題？

譚驗：安全性和有效性是兩個最重要的指標，監管過程中，主要是看安全性和有效性之間的平衡，收益越多，風險越小越好。對微生物療法和細胞治療來說，因為面臨的是活的生物體，是會變、會生長的，用什么樣的方法去檢測它，用什么樣的指標去定義它，這是最底層的一個邏輯。為什么新的藥物來的時候，監管機構需要適應的時間？因為監管者也要學習新的檢測方法和藥物之間的關系，以及怎樣用這些方法，制定規則和參考標準來監管，這都需要時間。

張鵬：什么是藥物管線？研發的技術難點是？

譚驗：管線可以簡單理解成產品線，打個比方，我們說有三條管線，其實就是三款產品。為什么叫管線？作為制藥公司，醫藥研發周期很長，在沒有獲批上市之前，或者甚至是可能臨床失敗了，我們就不能稱其為一款產品，只能是一款半研發產品。因為它有像管道一樣向前線性推進的流程，臨床一期，臨床二期，臨床三期，所以叫管線。

在管線推進過程中，每一個步驟都有失敗的風險。在生物醫療領域里，有歷史數據統計，開始臨床一期的藥物最后能在臨床三期成功被批準的概率，大概是 20%。不管是什么藥、什么方向，在過去上百年的歷史里，創新藥只有 20% 的成功率。所以生物醫藥是有挑戰的行業，不過也是能給人類帶來希望的行業。

對于新的領域，臨床試驗的設計方法、檢測指標等都需要摸索，比如用多大的劑量更合適，檢測哪些標志物來衡量藥物和疾病的關聯性等。所以，不可避免地，一個新的藥物領域，一開始的成功率肯定比成熟期更低。

一個新興領域就是在不斷摸索的過程。失敗的臨床實驗不一定完全沒有價值，我們可以從中得到一些結論，可能做出改變之后就能成功。對于我們來講，過去這么多年的人體數據研究，給到我們越來越多的指導，比如怎么用藥，什么劑量，監測哪些生物標記物能幫到臨床設計等等。這個領域就這樣在逐漸迭代的過程中往前走。

03

中國微生物研發

的優勢在于數據

張鵬：人體數據都是怎么來的，會變成行業可共享的數據嗎？

譚驗：研究腸道微生物最常用的是人的糞便樣本，對樣本進行測序后，得到豐度等信息；也會進行其他組學層面的測量，包括用代謝組測量代謝產物，還有蛋白組等等，不過現有技術成本會貴一些。這就是從樣本到數據的過程。但這僅僅是從腸道微生物出發；我們還希望了解腸道微生物和人的關系，所以也會收集人的信息。對于病人來說，就是收集各種臨床信息等，比如疾病、血液標志物和組織情況等，再將其轉化為數據。如果要獲取病人的數據，我們必須和醫院或者有資質的第三方合作，發起不同的臨床研究，在符合國家的監管要求的情況下進行收集。

數據肯定是很重要的壁壘，也是公司的資產，擁有某些方面的數據，就有機會去挖掘更多信息，才有可能做藥物開發。另一方面，只擁有數據也不行，這就像只有更大的金礦、卻沒有更好的挖掘機也不行，要有配套的算法、算力資源，才能讓數據產生價值。所以，把數據和算法、算力合在一起，是很重要的微生物藥物的研發優勢，是公司未來的一個壁壘，或者是新的技術基礎。

張鵬：AI 在制藥領域是怎么發揮作用的？面臨的挑戰是？

譚驗：人的腸道微生物數量、種類非常多，每個人腸道里大概有十萬億到一百萬億微生物細胞，是人的細胞數量的 10 倍，基因數達到百萬量級，沒有辦法用培養的方法一一研究。人工智能在這里的作用是減小搜索范圍，比如通過病人跟正常人的比較，通過人工智能的建模，縮小區域，然后再做實驗，效率才能提高。

其次，因為有微生物的精準數據，我們可以用大量的機器學習方法，更快地預測某一段微生物的基因序列擁有哪些功能，或者功能的強和弱，進一步減少實驗數量，增加實驗成功率。這是人工智能對我們兩個大的幫助。

在未知君，我們稱這兩方面為 Top-down、Bottom-up。Top-down 是從人出發，從整體性出發，分析出腸道菌群和疾病的關聯，解析出有哪些微生物跟哪個疾病相關。Bottom-up 是指菌株在已經有基因測序等數據的基礎上預測其功能，盡可能花更少的時間，通過數據的方法實現更精準的預測。

張鵬：AI 在制藥領域面臨的挑戰是？

譚驗：我們這一代人工智能，本質上是一個統計概率模型，在圖像領域和自然語言學習領域，我們已經有很多成功的案例。

對于生命科學領域來說，第一個挑戰就是如何將問題轉化成已知的框架，其次是找到合適的算法來進行計算。這就需要生物學家、數學家和計算機科學家相互配合。

第二個挑戰，生物學和計算機科學的融合會帶來一些挑戰。生物領域的數據有一些特殊性，就是數據維度非常大，數據量卻相對偏小。這就需要我們去調整人工智能的算法，來適應生物學的數據特征。

張鵬：中國微生物制藥現狀如何？和國外相比長板和短板是什么？

譚驗：從人才角度來講我認為是有優勢的，因為這個領域的基礎研究是 2007 年開始，這時中國已經非常重視生命科學的研究。我們做了一個統計，微生物領域發展很快，發表在學術期刊上的微生物相關基礎研究文章，近年來以指數級快速增長，而在數量上，中國、美國、歐洲進展趨勢是相當的。這要歸功于儀器設備、數據優勢，同樣重要的肯定也包括相應的科研人員。我認為我們有很好的人才優勢，跟很多其它領域相比，我們已經培養出了一批世界級的研究人員。

但是從產業上來講，因為這個行業在中國起步稍晚，我們的人才要少一些；但很多人才是從科學界出來的，相信會追趕得非?？?。政策上，現在國家的監管機構，比如科技部等相關政府部門，都在關注這個領域，我認為一些政策這兩年就會有所進展。

與國外相比，中國最大的優勢是數據，我們在 2018 年就開始收集腫瘤病人接受治療的數據，到現在已經有四五千個樣本數據，目前是世界最大的腫瘤數據庫之一，這是我們非常大的優勢。數據優勢不僅因為人口數量多，還歸功于我國的醫療體系、合作環境和整個系統的流程制度等。

我認為，我們在微生態藥物監管方面，擁有快速追趕的空間。中國創新藥體系建立的時間并不長，這么多藥企，不斷有各種各樣的藥物，如何去監管層出不窮的新技術？建立什么樣的框架能越來越快地監管新技術？這是很有挑戰的事情，當前階段，政策出臺的速度肯定也會相對慢一些。不過，這不是微生態領域單獨要面對的問題，整個生物創新領域需要監管機構、產業界、科研界更好互動起來。這是我們這一代人不管在哪個角色上，都要一起去探索的事情。